Target for kræftbehandling beskytter vores cellers identitet

Kristian Helins forskningsgruppe på Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) forsker i hvordan vores celler udvikles og specialises fra de tidlige stamceller, og i hvordan kræft opstår. Informationerne som styrer dette ligger til dels udenfor den genetiske kode og kaldes epigenetisk information. Den skal sørge for at tænde og slukke for vores gener på rette tidspunkt og i de rette celler. Forskernes nye resultater, som publiceres i tidsskriftet Molecular Cell, forundrede dem i starten.

Celleforsøg på BRIC. Foto: Rene Andersen

-Vi har længe vidst at forskellige proteinkomplekser er involveret i at slukke og tænde for udvalgte gener under vores udvikling og PRC2 har vist sig afgørende for normal udvikling.  Studierne af PRC2 har dannet et paradigme for epigenetisk regulering af vores genaktivitet, og vi var derfor overrasket da vi opdagede, at komplekset ikke virker som en tænd-sluk kontakt, men i stedet som et skjold der beskytter allerede slukkede gener, fortæller postdoc Itys Comet, som sammen med sin tidligere kollega Eva Riising, har stået i spidsen for den eksperimentelle del af projektet.

Ved eksperimentelt at stoppe genaktiviteten i stamceller, så forskerne at PRC2-komplekset bandt sig til allerede slukkede gener, men altså ikke i sig selv slukkede generne. Resultaterne er dermed det første generelle eksempel, som viser at epigenetikkens funktion er at opretholde et allerede forudbestemt genmønster, som er nødvendigt for at stabilisere en celles identitet, men ikke i sig selv at bestemme dette mønster. Resultaterne passer sammen med 30 år gamle forsøg udført på bananfluer, og gør op med den opfattelse at epigenetiske mekanismer skulle være mere komplekse i mennesker end i lavere organismer. Forskerne fandt, at PRC2 bandt sig til to-tredjedele af alle slukkede gener, og bekræfter dermed PRC2-kompleksets centrale funktion i reguleringen af vores geners aktivitet.

PRC2 og kræft         

Kræftceller i deling. Foto: NIH, USA

Niveauet af PRC2 er forhøjet i mange forskellige kræftformer, hvilket har fået den farmaceutiske industri til at udvikle specifikke kemiske stoffer, der kan inhibere PRC2-kompleksets aktivitet. Disse stoffer bliver i øjeblikket testet i kliniske forsøg i patienter med en særlig form for blodkræft (B-celle lymfom).  Imidlertid ser man også for lidt PRC2 hos nogle kræftpatienter, hvad der har udfordret forståelsen af PRC2s rolle i kræft. BRIC forskernes nye forståelse af PRC2s funktion har stor betydning for forståelsen af denne kompleksitet.

-Hvis vores celler har for lidt PRC2, kan gener fejlagtigt blive tændt. Dermed tænder cellerne så at sige for egenskaber de ikke skal have. Modsat er for meget PRC2 også et problem. Vores væv fornys konstant fra stamceller i kroppen. Når de har delt sig skal dattercellerne specialisere sig og miste stamcellernes delingsevne. For høj aktivitet af PRC2 kan forhindre signaler fra specialiseringsgener og medføre at cellerne bliver ved at dele sig. Og det kan lede til kræft, forklarer professor Kristian Helin.